Samochód napędzany jest przez 6-litrowy motor w układzie V12, wspomagany przez 2 turbosprężarki. Jego parametry są imponujące – generuje moc 630 koni mechanicznych i aż 1000 Nm momentu obrotowego. Wystarcza to, aby 2-tonową luksusową limuzynę rozpędzić do 100 km/h w 4.3 sekundy i opcjonalnie osiągnąć nawet 300 km/h (standardowo, z elektronicznym ogranicznikiem 250 km/h). Samochód dostępny jest tylko w wersji z długim rozstawem osi, w którym nadwozie ma ponad 5.2 długości. S65 AMG to jeden z najmocniejszych seryjnych samochodów z logiem Mercedes-Benz w historii. Jest on również jednym z 4 najdroższych modeli, jakie obecnie widnieją w cenniku tej marki (za G65 AMG, SL65 AMG i S65 AMG Coupe).